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El 60% de las ataxias son hereditarias. Según la Sociedad Española de Neurología, en España existen más de 13.000 afectados por algún tipo de ataxia cerebelosa. La Sociedad Española de Neurología (SEN) calcula que en España existen más de 13.000 afectados por algún tipo de ataxia cerebelosa, de los cuales, un 60% corresponderían a algún tipo de ataxia hereditaria. Son datos de un informe elaborado por esta institución de la ataxia, un término que engloba a más de 300 enfermedades neurológicas, generalmente progresivas y altamente discapacitantes, caracterizadas por la disminución de la capacidad de coordinar los movimientos, alteración del habla y anomalías en los movimientos oculares relacionadas con un mal funcionamiento del  cerebelo. Aunque no existen estudios epidemiológicos exhaustivos sobre las ataxias en nuestro país, se considera que la ataxia más frecuente de debut en la infancia es la enfermedad de Friedreich, seguida de la ataxia-telangiectasia. Ambas son enfermedades hereditarias autosómicas recesivas; esto significa que el individuo hereda la mutación de ambos progenitores. Nota aclaratoria del autor de este blog Según el Prof. Dr. Don José Ángel Berciano, el neurocientífico experto en ataxias, catedrático y ex-jefe del servicio de Neurología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander),  la Ataxia de Friedreich  es en España la forma más frecuente de las ataxias hereditarias con una prevalencia de 4,7 casos cada 100.000 habitantes. Luego de los 13.000 atáxicos, sólo alrededor 2.200 padecen la ataxia de Friedreich La ataxia telangiectasia, es una enfermedad que afecta alrededor de 30 niños en España Sólo en Galicia mas de 150 personas estamos afectados por la SCA36, (Ataxia da Costa da Morte) Por el contrario, las ataxias espinocerebelosas son las ataxias más habituales entre las personas que manifiestan la enfermedad en edad adulta y en estos casos la herencia de la mutación de un solo progenitor es suficiente para desarrollar la enfermedad. Existen 48 entidades diferentes en este último grupo de ataxias. Si bien se han logrado grandes avances en el diagnóstico de las ataxias hereditarias gracias al desarrollo de la genética y la neuroimagen, aún hoy hasta la mitad de los pacientes permanecen sin un diagnóstico genético definitivo. Por otra parte, según la SEN, se siguen produciendo fallos o retrasos en el diagnóstico de las ataxias principalmente porque el paciente niega o minimiza sus síntomas, los síntomas son achacados a trastornos emocionales o a estrés o porque los pacientes son remitidos a otros especialistas. Adicionalmente algunas ataxias asocian síntomas y signos que indican la participación de otras muchas estructuras del sistema nervioso central o periférico lo que hace que la expresión clínica sea compleja y dificulta el proceso diagnóstico. Diagnóstico temprano “En todo caso, es fundamental identificar de forma temprana a todos los pacientes. En algunos casos, aunque los menos, porque las causas de su enfermedad son potencialmente tratables y, en otros, porque existen tratamientos dirigidos a aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida. Además, se hace imprescindible el registro estatal de estos pacientes para conocer definitivamente la prevalencia, dar visibilidad a la enfermedad, planificar adecuadamente su asistencia, adjudicar los recursos necesarios y desarrollar estudios de investigación con el suficiente número de pacientes. Una pequeña aproximación a esta realidad se ha realizado desde la SEN con el proyecto del MAPA y cuyos resultados definitivos se presentarán en la Reunión Anual de la SEN de este año”,  señala la doctora Carmen Serrano Munuera, Coordinadora de la Comisión de Estudio de Ataxias de la Sociedad Española de Neurología. Asimismo,  y exceptuando a las poco numerosas ataxias tratables, en los últimos años tampoco se han producido cambios decisivos en el área del tratamiento. Sin embargo es relevante señalar que algunos síntomas de estas enfermedades como pueden ser el temblor, la rigidez, la espasticidad, o la debilidad muscular, pueden verse beneficiados de tratamiento farmacológico y/o quirúrgico, así como con fisioterapia, órtesis, ayudas  externas a la deambulación, terapia ocupacional, adecuaciones dietéticas y logopedia. Por otra parte, aunque el principal síntoma de estas enfermedades es la alteración de la coordinación de movimientos, algunas de sus manifestaciones adicionales como la epilepsia, los problemas cognitivos, la polineuropatía, las cardiopatías, las alteraciones endocrinas o las malformaciones esqueléticas precisarán abordajes multidisciplinares y tratamientos específicos dirigidos a las mismas. Impacto social Las ataxias conllevan una gran carga social y sanitaria. Se estima que, en España, solo los costes de los pacientes con ataxia espinocerebelosa alcanzarían más de 167 millones de euros, de los cuales únicamente unos 21 corresponderían a costes sanitarios directos. “Es necesario encontrar tratamientos que puedan frenar la progresión de estas enfermedades, desde las diferentes terapias génicas, algunas de ellas con intenciones curativas, a posibilidades menos ambiciosas de fármacos que disminuyan la progresión de la enfermedad atendiendo a los mecanismos patogénicos de las mismas”, destaca esta especialista. “Asimismo se hace imprescindible una investigación traslacional, así como incrementar los recursos asistenciales, aumentando el número de unidades de referencia y dotándolas adecuadamente con el fin de asegurar una atención multidisciplinar y equitativa para todos nuestros pacientes independiente de la comunidad en la que residan”, añade. Fuente: https://www.que.es/que-social/en-uno-de-cada-dos-casos-de-ataxia-aun-no-se-ha-logrado-identificar-el-gen-causante.html#
La compañía farmacéutica Minoryx Therapeutics ha recibido la designación de medicamento huérfano de su principal candidato a fármaco, leriglitazona (MIN-102), para el tratamiento de la ataxia de Friedreich, por la Agencia Estadounidense del Medicamento (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA). En 2016, la recibió este laboratorio para el tratamiento de la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD). La ataxia de Friedreich (FRDA) es una enfermedad neurodegenerativa genética grave, rara y que se caracteriza por la pérdida de coordinación y fuerza muscular. Dicha patología es el resultado de la deficiencia de frataxina, que conduce a la disfunción mitocondrial y acaba siendo mortal, normalmente, a causa de una insuficiencia cardíaca. La ataxia de Friedreich afecta a una de cada 40.000 personas en todo el mundo y, a menudo, empieza entre los cinco y 18 años de edad. Los pacientes solo disponen de tratamientos sintomáticos para controlarla. Sobre la leriglitazona, dicha entidad farmacéutica señala que se tata de «un novedoso agonista selectivo de PPARγ que penetra en el cerebro y biodisponible por vía oral. El potencial modificador de la enfermedad se ha demostrado en múltiples modelos preclínicos: leriglitazona tiene un efecto antioxidante, antiinflamatorio y neuroprotector». Minoryx Therapeutics indica que este fármaco se encuentra en desarrollo clínico avanzado tanto para el tratamiento de la adrenomieloneuropatía (Fase II/III)) como la ataxia de Friedreich (Fase II). «Estamos muy contentos por estas designaciones porque muestran aún más el potencial de este candidato a medicamento y nuestro compromiso de mejorar la vida de los pacientes que sufren enfermedades huérfanas graves», comenta el CEO de Minoryx, Marc Martinell, que destaca que «leriglitazona es nuestro principal fármaco y esperamos presentar los resultados clínicos de los estudios en marcha a finales de 2020». Fuente: https://www.actasanitaria.com/la-fda-y-la-ema-designan-medicamento-huerfano-a-leriglitazona-de-minoryx/ La misma noticia en otro medio: https://friedreichsataxianews.com/2019/11/14/leriglitazone-earns-european-commissions-orphan-drug-designation-for-fa/??utm_medium=desktop-push-notification&utm_source=Notifications&utm_campaign=OneSignal
11.11.2019
Ataxias Galicia
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El extremeño Duende Josele compone ‘Sentirás’, un tema sobre el cacereño y su lucha contra la Ataxia de Friedreich, una enfermedad rara. El clip está signado para personas sordas y el proyecto cuenta con la colaboración del tenista Rafa Nadal. Canción 8 Duende Josele, Dimas Viudas, el protagonista, y la intérprete Míriam Gallardo, en el videoclip. - VIDEOCLIP ‘DI+ PARA SEGUIR ADELANTE Dimas Viudas ya tiene banda sonora. El cacereño presentó el documental sobre su vida en primicia en el Gran Teatro hace meses y ahora ya tiene canción oficial. El encargado de componerla ha sido el extremeño José Manuel Díez Duende Josele. «Se empieza caminando por el lodo / y se termina haciendo una casa de barro / se empieza bailando / despacio». Así arranca ‘Sentirás’, el tema que ha compuesto el poeta y cantante para ilustrar la cinta que aborda la experiencia de Dimas y su lucha contra la Ataxia de Friedreich, una enfermedad rara, a la que ha hace frente desde hace años. El tema vio la luz esta pasada semana con un videoclip en el que aparecen el cantante y el protagonista de la historia. También está presente la intérprete de lengua de signos Miriam Gallardo, que se ha encargado de signar la canción y adaptarla para personas sordas. A lo largo del clip, de algo más de cuatro minutos, se representa la evolución del cacereño, desde su infancia hasta que le diagnosticaron la enfermedad, con planos que combinan imágenes de archivo en las que aparecen seres queridos y amigos de Dimas e imágenes actuales. La producción audiovisual corre a cargo de Elías Miñana, el director del documental. En cuanto a lo musical, Diego Pozo se encarga de las guitarras y el bajo, Lele Leiva, de la batería y la pandereta, David Strike de la trompeta, Pepe Torres del saxo tenor, Miguel Barrones del trombón y de los teclados Pedro Calero. Según relata el propio cantante, para componer el tema se inspiró en «los años de vivencias y superaciones» de Dimas. De hecho, con esta canción abrirá su discolibro ‘Desnudos integrales’. En tres días el vídeo, que está alojado en Youtube, ha superado las mil visitas. El proyecto está coordinado por la Asociación de personas sordas de Cáceres, la Asociación Para seguir adelante y el tenista Rafa Nadal. Cabe recordar que el documental, una pieza de 70 minutos, se puso en marcha para ayudarle a mantener las ganas de vivir y, de paso, dar visibilidad a las barreras que personas como él se encuentran día a día. «El amor de los que dan la luz / pa’ seguir siempre adelante como tú», repite la canción en su última estrofa. Un empujón más, esta vez cantado, para que Dimas siga adelante. Fuente: https://www.elperiodicoextremadura.com/noticias/caceres/banda-sonora-dimas_1199060.html
Rogelio Antelo Amigo //Manuel Sambade// Tres afectados por la Ataxia de la Costa da Morte, que acompañados de Manuel Rey, autor del libro “El mal sin cura de la Costa da Morte”, fueron protagonistas del programa LUAR, de la TVG, a partir de las 23:30 horas. El corcubionés Rogelio Antelo Amigo, 55 años y vecino de Corcubión afectado por la Ataxia SCA36, la conocida como “maldición de la Costa da Morte”, fue uno de los protagonistas de la gala de LUAR, el afamado espacio de entretenimiento de la TVG que, dentro de sus cuatro horas de emisión en directo, dedicó uno de sus espacios a entrevistar a los integrantes de una representación de afectados por la enfermedad, para darle más visibilidad y ayudar a tomar conciencia de la realidad que padecen más de 200 personas en España, de los cuales, más de 150 afectados viven en Galicia y con más de 400 personas con el riesgo de padecer esta enfermedad en el futuro. Ataxia, cuando el cuerpo ya no obedece al cerebro  La palabra ataxia, procedente del vocablo griego “α-ταξια”, equivale a sin orden y causa en los afectados,  disminución de la capacidad de coordinar los movimientos, temblor en distintas partes del cuerpo durante la realización de movimientos voluntarios, dificultad para realizar movimientos precisos, y es a la vez un síntoma característico de más de 300 procesos degenerativos. Se evidencia a partir de los 40 años, en la quinta década de la vida. Quien la padece, como señala el propio Manuel Rey, sufre los primeros síntomas a partir de los 40 años: pérdida de equilibrio, dificultades para caminar, tropezones sin explicación, problemas de audición y dificultades para hablar, como si hubiese gusanos revolviéndose en la lengua. Se hereda, sin preferencia de uno u otro sexo, de padres a hijos con un 50% de probabilidades. Gen NOP56, el culpable El problema está en un gen, el NOP56 en el cromosoma 20. Una alteración en este punto del genoma produce los síntomas descritos. Todos los afectados, en la Costa da Morte, comparten esta avería. La misma, precisamente, en medio de un enorme mar de información genética. La lógica lleva a pensar, aunque aún no se puede confirmar, que la alteración la transmitió, hace muchos siglos, un mismo antepasado común. Pero aún nadie sabe cómo, ni cuándo, ni dónde vivió. Fuente: https://www.adiantegalicia.es/costa-da-morte/2019/11/08/la-ataxia-da-costa-da-morte-protagonizara-hoy-el-programa-luar-de-la-tvg.html Aquí podréis ver el vídeo completo 01:29:46    de la entrevista en LUAR Pulsa sobre el enlace siguiente para ver la entrevista Profundicemos en la ataxia que afecta a las personas en la Costa da Morte
Los científicos aseguran que el método, publicado en la revista Nature, es la primera forma de edición de genes sin romper la doble hélice del ADN. La investigación genética sigue dando pasos agigantados y asombrando a más de uno. Hasta hace poco, los científicos podían cortar o editar genes de la icónica doble hélice con cizallas moleculares para modificarla, con limitaciones. Pero, los últimos descubrimientos y avances ya van más allá. Años atrás, los investigadores venían usando un sistema revolucionario bautizado CRISPR-Cas9, pero con ciertas limitaciones. El mecanismo podía cortar y generar rupturas bicatenarias en el ADN, con la limitante que se podía crear un cóctel de inserciones no controladas. Dicho mecanismo no era muy eficiente para corregir la mayoría de los tipos de mutaciones en el ADN, que pueden causar una variedad de enfermedades genéticas, con precisión. Incluso, es incapaz de realizar inserciones o deleciones exactas, como las necesarias para corregir las letras de ADN extra o faltantes que dan lugar a la enfermedad de Tay-Sachs o la fibrosis quística. Buscar y reemplazar lo averiado Ahora, los investigadores de la Universidad de Harvard y el Instituto Broad del MIT han desarrollado un nuevo sistema que se parece más a la herramienta de “buscar y reemplazar” de un procesador de textos. Los científicos aseguran que el método, publicado en la revista Nature , es la primera forma de edición de genes capaz de realizar inserciones o deleciones en células humanas sin romper la doble hélice del ADN. En la actualidad, hay más de 750.000 cambios que pueden surgir en el ADN humano asociado con enfermedades genéticas. La anemia de células falciformes, por ejemplo, se produce cuando un par de bases “A” específico muta en una “T” en el gen que codifica la hemoglobina, que suministra oxígeno a las células. Una edición principal David Liu, autor principal del estudio e investigador del Broad Institute, asegura que el enfoque novedoso, conocido como “edición principal”, utiliza una proteína hecha en laboratorio y una molécula de ARN “guía”. Juntas, las macromoléculas diseñadas realizan una serie de pasos que apuntan, escriben y reparan el ADN para lograr la edición deseada. El resultado final es una edición permanente que reemplaza la secuencia de ADN original en ambos lados de la doble hélice. En el estudio inicial, los científicos ya lograron más de 175 ediciones en células humanas utilizando editores principales, incluida la corrección de las causas genéticas de las células falciformes y la enfermedad de Tay-Sachs. Futuro prometedor También localizaron que el enfoque da como resultado muchas menos ediciones erradas o “fuera de objetivo” que el viejo sistema CRISPR-Cas9, que a veces corta genes en lugares donde no se supone que debe hacerlo. Liu advirtió que todavía están en las primeras etapas de prueba de este modelo. “Este es el comienzo de una aspiración de larga data en las ciencias moleculares para hacer cualquier cambio de ADN (dentro) de un organismo”, dijo. “Se necesita mucho más trabajo, por supuesto, para alcanzar plenamente este objetivo. Pero seguimos avanzando y los resultados pueden ser prometedores”. Fuente: https://www.fayerwayer.com/2019/10/herramienta-de-edicion-que-no-rompe-el-adn/
Leriglitazone (MIN-102), un tratamiento oral en investigación de Minoryx Therapeutics , ha recibido el estatus de medicamento huérfano por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de pacientes con ataxia de Friedreich (FA). El estado de medicamentos huérfanos califica a Minoryx para varios incentivos destinados a acelerar las pruebas clínicas y la posible aprobación del tratamiento. Si finalmente se autoriza, también ofrece siete años de exclusividad de comercialización en los EE. UU. Marc MartinellFundador y CEOTerapéutica Minoryx “La designación de medicamentos huérfanos por la FDA para la ataxia de Friedreich es otro hito importante para la compañía. Es un reconocimiento del potencial modificador de la enfermedad de la leriglitazona y de nuestro compromiso de cambiar la vida de los pacientes que padecen enfermedades huérfanas graves con altas necesidades médicas insatisfechas ", dijo Marc Martinell, CEO de Minoryx en un comunicado de prensa . Leriglitazone (también conocido como MIN-102) es un nuevo activador de PPAR gamma (γ) , o agonista, que puede atravesar la barrera hematoencefálica, una barrera que controla el movimiento de sustancias y células entre la sangre y el cerebro. y penetrar en el cerebro. Al activar PPAR γ un receptor involucrado en la regulación del metabolismo de las células, se cree que la leriglitazona contrarresta deficiencias específicas dentro de las células, que se cree que son centrales para la neurodegeneración en la FA. Específicamente, puede ayudar a restaurar el funcionamiento de las mitocondrias (las llamadas "plantas de energía" de las células) y proteger contra el estrés oxidativo y la neuroinflamación. En modelos animales de enfermedades neurológicas, el compuesto mostró pruebas de tales beneficios , demostrando propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y neuroprotectoras. Leriglitazone se encuentra actualmente en desarrollo clínico en etapa tardía para el tratamiento de personas con adrenomieloneuropatía (AMN), la forma más común de  adrenoleucodistrofia (ALD) y para la cual se otorgó previamente el estado de medicamento huérfano, y la ataxia de Friedreich. ALD y AMN son trastornos neurodegenerativos genéticos que se cree que comparten vías comunes de daño a las células nerviosas. A principios de este mes, Minoryx completó la inscripción de pacientes en el ensayo clínico FASE 2 FRAMES ( NCT03917225 ), que evaluará la leriglitazona como un posible tratamiento oral para la FA. El estudio incluyó a 39 participantes, de 12 a 60 años, reclutados en Bélgica, Francia, Alemania y España. Los pacientes serán asignados aleatoriamente a leriglitazona (15 mg / ml) o un placebo, administrado diariamente como suspensión oral, durante un año. Minoryx también está probando leriglitazone en pacientes con AMN en el ensayo pivotal de Fase 2/3  ADVANCE  ( NCT03231878 ). “Recientemente completamos la inscripción en el estudio de Fase 2 de leriglitazone en la Ataxia de Friedreich y el estudio fundamental en pacientes con adrenomieloneuropatía está progresando según lo planeado. Esperamos informar los datos de la línea superior para ambos estudios a fines de 2020 ”, dijo Martinell. Ana Peña, PhD Fuente: https://friedreichsataxianews.com/2019/10/24/investigational-oral-treatment-leriglitazone-gains-orphan-drug-status-for-fa/
Un equipo científico del Broad Institute en EE UU ha presentado una nueva herramienta de edición de ADN de alta precisión que, según los autores, podría corregir el 89 % de las variantes genéticas humanas conocidas asociadas a enfermedades. Todo ello, sin los efectos secundarios de técnicas actuales como CRISPR Cas9. El prime editor une dos enzimas, Cas9 (azul) y transcriptasa inversa (roja), a un ARN guía (verde) que lleva el complejo a un lugar específico en la doble hélice del ADN (amarillo y púrpura) y también contiene el código para la inserción de ADN nuevo en ese punto / Peyton Randolph La revista Nature presenta esta semana un estudio liderado por David Liu en Broad Institute, un centro mixto de la Universidad de Havard y del MIT, que asegura haber desarrollado una potente herramienta de edición molecular capaz de modificar con una precisión sin precedentes el ADN de las células humanas, con menos efectos secundarios y errores que otras técnicas actuales. La herramienta evita las rupturas de ADN de doble cadena y permite realizar la edición genética con menos errores y efectos secundarios que Cas9 Según los autores, las limitaciones del famoso sistema CRISPR Cas9 incluyen la ruptura de doble cadena en el ADN, lo que conduce a mezclas incontroladas de inserciones y deleciones y la baja eficiencia de la corrección de la edición genética. En la actualidad, se conocen unas 75.000 variantes genéticas humanas asociadas a enfermedades que no pueden ser corregidas eficientemente con las técnicas disponibles. La herramienta desarrollada por el equipo de Liu, llamada prime editing o edición de calidad, evita las rupturas de ADN de doble cadena y, en principio, “podría corregir alrededor del 89 % de las variantes genéticas humanas conocidas asociadas a enfermedades”, indican los científicos. Para lograrlo, el equipo combinó la enzima Cas9 con una segunda enzima llamada transcriptasa inversa. La máquina molecular resultante –cuando se combina con un ARN guía– puede buscar un sitio en el ADN específico y, al mismo tiempo, hacer que la nueva información genética editada reemplace la secuencia de ADN concreta, pero corta una sola hebra de ADN modificada para evitar mutaciones. David Liu / Casey Atkins Photography (Broad Institute) Resultados espectaculares “De esta forma, el grupo de Liu ha conseguido, con resultados espectaculares, editar secuencias sin necesidad de un corte de doble cadena de ADN, uno de los riesgos de la edición genética con las distintas herramientas disponibles”, comenta a Sinc Guillermo Montoya, investigador experto en CRISPR en la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague, que no ha participado en este estudio. Los investigadores realizaron más de 175 ediciones en células humanas, incluida la corrección de las causas genéticas de la anemia de células falciformes Los investigadores realizaron más de 175 ediciones en células humanas, incluida la corrección de las causas genéticas de la anemia de células falciformes y de la enfermedad de Tay-Sachs. Los resultados apuntan a que “la técnica es más eficaz, produce menos efectos indeseados y tiene menos edición errónea que la llevada a cabo con Cas9”. “Se puede pensar en el prime editor como un procesador de texto, capaz de buscar secuencias concretas de ADN y de forma muy precisa reemplazarlas con secuencias de ADN editadas”, explicó Liu en rueda de prensa. Los autores también señalan que la nueva técnica aún necesita más investigación para comprender sus efectos y mejorar sus capacidades. En opinión de Montoya, la propuesta de Liu y su equipo “es novedosa, prometedora y aporta una nueva herramienta para edición genética. Sin embargo, “desde el punto de vista estructural resulta bastante compleja y habrá que ver si puede ser empleada de forma general. Creo que en el futuro no habrá una única tijera molecular y que se desarrollarán distintas herramientas que se emplearán dependiendo del tipo de edición que se quiera realizar”, resalta. Referencia bibliográfica: Andrew V. Anzalone, Peyton B. Randolph, Jessie R. Davis, Alexander A. Sousa, Luke W. Koblan, Jonathan M. Levy, Peter J. Chen, Christopher Wilson, Gregory A. Newby, Aditya Raguram, David R. Liu. “Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA”. Nature (21 de noviembre, 2019) Fuente: https://www.agenciasinc.es/Noticias/Un-nuevo-editor-CRISPR-podria-corregir-casi-todas-las-enfermedades-geneticas
Un nuevo sistema de edición genética perfecciona a la tecnología CRISPR, ofreciendo en teoría la posibilidad de corregir la gran mayoría de mutaciones en genes responsables de enfermedades. Esta técnica podría evitar el 89% de las cerca de 75.000 enfermedades genéticas conocidas. NATURE La tecnología de edición genética CRISPR-Cas9 ha revolucionado la investigación biológica y médica, al proporcionar la herramienta más sencilla con la que "cortar y pegar" fragmentos del ADN. Su potencial es enorme: desde corregir errores asociados a enfermedades a crear plantas más resistentes para el cultivo. Pero el idilio que vive la comunidad científica con esta tecnología se ve empañado por una limitación: CRISPR-Cas9 actúa como unas tijeras que cortan la famosa doble hélice del ADN, lo que a veces puede desencadenar cambios no deseados en las letras o bases (A, T, G, C) que escriben genoma. De sortear esos "efectos secundarios" depende el poder trasladar la técnica con total seguridad a ensayos con humanos. Una nueva tecnología de edición genética, que se presenta hoy en la revista científica Nature, supone un avance más en su perfeccionamiento. La técnica, que han denominado editor 'prime' o de excelencia, vendría a cambiar la estrategia de "cortar y pegar" por un sistema de edición de textos -"buscar y reemplazar"- de tal precisión, que en teoría podría corregir alrededor del 89% de las variantes genéticas humanas asociadas con enfermedades. El bioquímico David Liu, del Instituto Broad -perteneciente a la Universidad de Harvard y el Instituto Tecnológico de Massachusetts- es el primer autor de este avance. Liu es también el artífice de un intento previo por mejorar CRISPR, los 'editores de bases', de los que parte este último hallazgo. EL 'CORRECTOR ORTOGRÁFICO' DEL GENOMA "Si CRISPR son las tijeras, los editores de base serían el lápiz: en lugar de cortar la doble hélice, convierten una letra del ADN en otra, sin llegar a romper la doble cadena, lo que permite corregir los principales tipos de mutaciones de forma eficiente, pero no todas. El editor 'prime' supondría el sistema de 'búsqueda y sustitución' de un procesador de texto; permite realizar directamente mutaciones puntuales específicas, inserciones y eliminaciones de una sola letra precisas y combinaciones de estas, también sin tener que romper la doble cadena", explica Liu. La técnica podría evitar enfermedades como la anemia falciforme o la enfermedad de Tay Sachs. La gran innovación de esta técnica 'prime' consiste en la fusión de la proteína Cas9 -que es la encargada de cortar el ADN en el sistema de edición 'clásico'- con una enzima de transcriptasa inversa -molécula que genera ADN a partir de ARN- y en la modificación de la guía de ARN para que a la vez que localiza el sitio que busca editar, actúe de molde para corregir la mutación. De esta forma, se evita la rotura de doble cadena. Los científicos han probado la técnica con más de 175 ediciones genéticas en células humanas, incluida la corrección del error que causa la anemia de células falciformes y la enfermedad de Tay Sachs, una alteración que afecta al cerebro. Según exponen en el artículo, la técnica es muy eficiente y produce menos "efectos secundarios" que la clásica CRISPR-Cas9. Liu espera que a partir de las próximas semanas, una vez hecho público su trabajo, investigadores en todo el mundo intenten replicar la técnica que, de momento, solo se ha probado 'in vitro'. Así lo destaca el genetista y científico del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) Lluís Montoliu, para quien la prudencia es obligada en noticias como este avance hasta que los resultados se reproduzcan 'in vivo' y en todo tipo de organismos. No obstante, y dejando a un lado las posibles aplicaciones clínicas, Montoliu se muestra entusiasmado con este "cambio revolucionario" que se produce en la técnica del CRISPR, y que viene de la mano de un equipo muy prestigioso. En ello coincide, el investigador en Biología Sintética de la Universitat Pompeu Fabra (UPF), Marc Güell, que también confía en que los resultados "de este grandísimo trabajo" se confirmarán con nuevos estudios. Güell considera que si bien el CRISPR-cas9 clásico funciona muy bien "para romper o inactivar genes", el editor 'prime' parece "bastante superior para corregir" errores genéticos. Y, además, "potencialmente, es más seguro" al evitar la rotura de doble cadena de ADN. Fuente: https://www.elmundo.es/ciencia-y-salud/salud/2019/10/21/5dadca6cfc6c8367128b45bf.html
22.10.2019
Ataxias Galicia
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El método podría corregir el 89% de las 75.000 variantes genéticas asociadas a enfermedades, según sus autores El químico estadounidense David Liu, de la Universidad de Harvard. En vídeo, charla TED en la que explica cómo se pueden evitar las enfermedades genéticas. FOTO: CASEY ATKINS   Al químico californiano David Liu le prohibieron la entrada en el casino del hotel MGM Grand, en Las Vegas, cuando tenía 29 años. Ganaba demasiado dinero apostando en la mesa del blackjack, el juego de cartas en el que hay que sumar una puntuación lo más cercana a 21, pero sin pasarse. Triunfaba utilizando “matemáticas simples”, según aseguró por entonces en una entrevista con la revista de su universidad, la de Harvard, en EE UU. Hoy, Liu es uno de los mejores científicos del planeta. Y acaba de descubrir una nueva técnica para modificar con una precisión sin precedentes la información genética de los seres vivos. Las células humanas tienen su manual de instrucciones escrito con cuatro letras (ATTGCTGAA…) en dos metros de ADN plegados de manera asombrosa. Las herramientas de edición genética, como la técnica CRISPR que ha revolucionado los laboratorios desde 2012, son capaces de buscar una secuencia concreta de letras y cortarla de manera específica con una especie de tijeras moleculares, insertando nueva información como si fuera un procesador de textos. El problema es que, a menudo, la operación falla y se generan mutaciones no deseadas. Como resultado, la mayor parte de las 75.000 variantes genéticas humanas asociadas a enfermedades no se pueden corregir actualmente en el laboratorio, según los cálculos del equipo de Liu. Su método, afirman, puede reparar el 89%. "Es una propuesta disruptiva que obligará a revisar las posibilidades terapéuticas de la edición genética", opina el genetista Lluís Montoliu La técnica, bautizada prime editing (“edición de calidad”), es “elegante y fascinante”, en palabras del genetista Lluís Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnología, en Madrid. “Estamos ante una propuesta disruptiva, algo nuevo, que no existía y que obligará a revisar las posibilidades terapéuticas derivadas de la edición genética”, celebra. El equipo de Liu publica hoy en la revista Nature los resultados de 175 experimentos en células humanas en el laboratorio, incluyendo la corrección de las causas genéticas de trastornos como la anemia de células falciformes y la enfermedad de Tay-Sachs. En una célula, las instrucciones contenidas en el ADN se traducen a otro lenguaje, el ARN, como paso intermedio para dirigir la fabricación de proteínas, por ejemplo la hemoglobina que transporta el oxígeno en la sangre o los anticuerpos que defienden al organismo del ataque de virus y bacterias. En la técnica CRISPR habitual, los científicos diseñan una molécula de ARN complementaria a la secuencia de ADN que quieren editar y añaden una proteína Cas9, que actúa como unas tijeras. Esta máquina molecular es capaz de encontrar el tramo de ADN deseado y cortarlo, añadiendo si es preciso otro fragmento de ADN con nueva información sintetizada por los científicos. La estrategia de David Liu es diferente. El californiano, según explica Montoliu, ha inventado “una nueva proteína quimérica”, que utiliza una variante de las tijeras Cas9 capaz de cortar una sola de las dos cadenas que forman la característica doble hélice del ADN, evitando así mutaciones indeseadas. Para dirigir su máquina molecular a un lugar concreto del genoma, Liu utiliza una guía de ARN y “nada menos que una transcriptasa reversa, una proteína que usan fundamentalmente los virus para copiar su ARN en ADN, invirtiendo el flujo canónico de la información genética, que parte del ADN y se copia a ARN, para acabar convirtiéndose en una proteína”, detalla Montoliu. “La guía de ARN en este caso se extiende y tiene un extremo nuevo, más largo, que es usado como molde por la transcriptasa reversa para copiar nuevo ADN con la secuencia correcta, con la mutación corregida”, añade el investigador. El prime editing escribe nueva información genética directamente en el genoma. “Se necesita mucha más investigación en una amplia variedad de tipos celulares y organismos para entender mejor el prime editing y perfeccionarlo”, reconoce el equipo de Liu en su publicación en la revista Nature. Montoliu también es cauto, a la espera de que otros laboratorios del mundo ensayen la nueva herramienta. “Esa será la prueba del nueve que nos dirá si este procedimiento innovador para editar genomas va a tener posibilidades y recorrido terapéutico o si se va a quedar como una más de las decenas de propuestas con variantes alternativas de CRISPR que conocemos cada semana”, zanja. “Un avance fascinante” El año pasado nacieron en China los dos primeros bebés cuyo genoma fue modificado para que fuesen inmunes al virus del sida. Este avance logrado por el polémico científico He Jiankui fue recibido con alarma por la comunidad científica porque la técnica de edición genética CRISPR aún no es perfecta y puede generar mutaciones no deseadas en otras partes del genoma. El equipo de Liu ha demostrado en líneas celulares de laboratorio que el prime editing genera menos errores de edición en los lugares a los que va dirigido, aunque no ha analizado si hay errores fuera de sitio, advierte Hilary Sheppard, bióloga molecular de la Universidad de Auckland (Australia) en opiniones recogidas por Science Media Centre. “Este es un avance fascinante que podría solucionar algunos de los problemas actuales de la edición genética, aunque aún queda tiempo hasta demostrar que puede corregir errores en el tipo de células esperado y en contextos clínicos”, explica la investigadora. Fuente: https://elpais.com/elpais/2019/10/20/ciencia/1571597827_436234.html
MOXIe, el estudio de Fase 2 de omaveloxolona oral (omav), es ahora el primer ensayo que muestra beneficios neurológicos significativos en una amplia población de pacientes con ataxia (FA) de Friedreich, anunció Reata Pharmaceuticals la semana pasada. Su hallazgo principal fue  una mejora de 2.40 puntos en la escala de calificación de ataxia de Friedreich modificada (mFARS) en 82 pacientes sin  pie cavo (una deformidad del pie) después de casi un año de tratamiento. Llamaron a este cambio mFARS potencialmente histórico, y señalaron que  también desafía la historia natural de la enfermedad. FA no ha aprobado un tratamiento dirigido porque ninguna terapia de investigación previa fue capaz de mostrar una desaceleración significativa  en el empeoramiento de la enfermedad y una recuperación parcial de la función neurológica en los participantes del ensayo. En una entrevista reciente con Ataxia News de Friedreich  y en un webcast de la compañía  , los ejecutivos de Reata detallaron las medidas tomadas en el juicio MOXIe  que ayudaron a que fuera un éxito. Aquí, hablan sobre los pasos dados para garantizar la confiabilidad, la confiabilidad, de los beneficios medidos y su aplicabilidad a una amplia gama de pacientes. También hablan con la seguridad de omav. "MOXIe fue el estudio de intervención global más grande jamás realizado en FA y fue el primero en demostrar una mejora estadísticamente significativa en la función neurológica en pacientes con FA ... un beneficio clínicamente significativo", dijo Warren Huff, presidente y CEO fundador de Reata. Una gran pregunta, al menos un año después de ser respondida, es si los reguladores de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Y las agencias de otros lugares estarán de acuerdo. Huff y otros científicos de Reata han dicho que planean reunirse "pronto" con estos reguladores, comenzando con la FDA, para comenzar un proceso de aprobación. Pero, como agregó Huff, " creemos que [omav] tiene el potencial de convertirse en la primera terapia aprobada por la FDA para esta enfermedad". Limitar la 'variabilidad', garantizar la seguridad Consideradas "plantas de energía" celulares, las  mitocondrias  producen menos energía de lo normal para las células en pacientes con FA.  Esta falta  parece explicar la falta de coordinación, la debilidad muscular progresiva, la intolerancia al ejercicio y la fatiga que experimentan. Las moléculas dañinas llamadas especies reactivas de oxígeno (ROS) también se acumulan en los tejidos de los pacientes, lo que lleva a un  estrés oxidativo que puede dañar o matar las células. OMAV, según ha informado en una primera visión detallada de este ensayo , las obras de la activación de la proteína Nrf2 ,  y activando vías que pueden ayudar a resolver la neuroinflamación, la mala producción de energía, y el estrés oxidativo. Esto llevó a Reata a lanzar MOXIe, un ensayo internacional de Fase 2 de dos partes (NCT02255435) de omav en 103 adolescentes y adultos, de 16 a 40 años, con un puntaje promedio de 40 mFARS al inicio del estudio (en una escala de 0-99) . "Creo que un aspecto clave de este ensayo fue nuestra visión desde la primera parte del ensayo", cuyo objetivo era la seguridad, la tolerabilidad y el establecimiento de una dosis óptima, en la que confiaron los investigadores para la segunda parte fundamental del ensayo, dijo Colin Meyer, MD, director médico y vicepresidente ejecutivo de desarrollo de productos en Reata. Por ejemplo, los pacientes interesados ​​tomaron dos "pruebas ... independientes [mFARS]" antes de que comenzara el estudio, dijo Meyer, en un esfuerzo por "limitar la variabilidad" y garantizar la fiabilidad. Para poder inscribirse en MOXIe, los puntajes mFAR de un paciente en estas pruebas tenían que estar dentro de los 4.5 puntos entre sí. También se realizaron múltiples exámenes mFARS durante todo el ensayo, lo que ayudó a confirmar que "el efecto placebo había desaparecido y que cualquier efecto de entrenamiento se normalizó" y los investigadores "pudieron detectar una señal clara", agregó Meyer. "Creemos que los resultados de mFARS son sólidos", dijo sobre la diferencia de 2,4 puntos observada en las puntuaciones de los pacientes tratados frente a los que recibieron placebo (una cápsula de 150 mg de omav o simulada, una vez al día) después de 48 semanas entre las personas sin pie cavo . los 82 pacientes que conformaron la población primaria del ensayo. Entre todos los pacientes (aquellos con y sin  pie cavo ), se registró una mejora de mFARS de 1.93 puntos contra el placebo. mFARS es un examen neurológico de cuatro secciones, evaluado por un médico, aceptado por la FDA como un juez relevante de la eficacia de omav, que mide una amplia gama de habilidades físicas, que incluyen hablar y tragar (función bulbar); uso de brazos, manos y piernas (coordinación de miembros superiores e inferiores); y la capacidad de pararse y caminar (estabilidad vertical). A medida que avanza FA, mFARS aumenta un  promedio de uno o dos puntos al año . "Una vez que su puntaje alcanza aproximadamente 55-60, quedan en silla de ruedas y ya no pueden caminar", dijo Meyer. "Nuestro ensayo fue exitoso porque el efecto del tratamiento fue mayor" que cualquier efecto placebo, "y demostró no solo la desaceleración de la progresión sino la mejora en los pacientes tratados con omav desde el inicio", dijo Meyer. Este cambio de 2.4 mFARS fue  "estadísticamente significativo", agregó, con un valor p de 0.014. De hecho, entre estas 82 personas, "los pacientes tratados con omav experimentaron una mejoría media en mFARS de -1.55 puntos desde el inicio [inicio del estudio], mientras que los pacientes tratados con placebo experimentaron un empeoramiento medio en mFARS de + 0.85 puntos desde el inicio". Los puntajes crecientes de mFAR indican una mayor discapacidad). Otro aspecto crítico destacado por los ejecutivos de Reata fueron las mejoras en "la forma en que los pacientes informaron cómo se sentían o funcionaban". En concreto, una mayor sensación de bienestar entre la gente en OMAV se observó en  las Actividades de la Vida Diaria (AVD) y la  impresión global del paciente del cambio encuestas (PGIC), que miden la percepción de la eficacia del tratamiento de los pacientes en función de sus capacidades para llevar a cabo todos los días tareas (como hablar y tragar, o pararse y caminar) e impresiones de cambios en su salud general.  "Creemos que esos son aspectos críticos del paquete de datos en general", dijo Huff. Seguridad y potencial de omav Los efectos secundarios más comunes relacionados con el uso de omav, relacionados con las personas que recibieron un placebo en MOXIe,  fueron dolor de cabeza (37% de omav frente a 25% de placebo), náuseas (33% frente a 14%), aumento de las enzimas hepáticas (aminotransferasas, ALT y AST - ALT, 37% frente a 2%; AST, 22% frente a 2%), fatiga (22% frente a 14%) y dolor abdominal (22% frente a 6%). Estos efectos secundarios "en general fueron de intensidad leve a moderada", dijo Meyer, y omav "generalmente se informó que era bien tolerado". Solo un pequeño número de pacientes abandonó el estudio debido a los efectos secundarios: 8% en el grupo omav y 4% en el placebo. "En particular, el 98% de los pacientes elegibles [aquellos en MOXIe, parte 2] eligieron inscribirse en la fase de extensión del ensayo", un estudio de eficacia y seguridad a largo plazo, ahora en curso, donde todos serán tratados con omav. "Creemos que es un número notablemente alto y demuestra" tanto interés en el tratamiento como su tolerabilidad, agregó Meyer. No se observaron nuevas señales de seguridad, dijo, y los eventos adversos graves fueron "esporádicos" y se limitaron a los "esperados generalmente en pacientes con FA": tres en los grupos omav y placebo cada uno, con dos eventos adversos adicionales en pacientes omav alrededor de la semana 50, o aproximadamente dos semanas después de su tratamiento final. Las enzimas hepáticas elevadas , o  aminotransferasas, pueden indicar inflamación o daño en las células hepáticas. Pero tales aumentos también son parte del mecanismo de acción de omav, y la evidencia indicó que este aumento fue "claramente un efecto farmacológico y no asociado con una lesión", dijo Meyers. "Creemos que están relacionados con la restauración de la función mitocondrial porque estas enzimas juegan un papel importante en la producción de energía celular", dijo. " En apoyo de esto, los cambios en ALT en la cuarta semana en MOXIe se correlacionaron significativamente con las mejoras en mFARS en la semana 48". Se informó un aumento en estas enzimas en el hígado, los riñones, los músculos y otros tejidos. Una complicación común y grave de la FA es  la enfermedad cardíaca , una de las principales causas de muerte del paciente, pero el ensayo no buscó cambios en el tejido muscular debido a las "evaluaciones más sofisticadas" que requerirían. Más bien, como la mayoría de los ensayos, buscó el impacto en el estado cardiovascular de los pacientes, y Meyer señaló que aproximadamente la mitad de los pacientes con MOXIe inscritos tenían miocardiopatía o enfermedad del músculo cardíaco. "Hicimos ECG (ecocardiogramas) y notablemente no vimos efectos adversos ... en el corazón", dijo. En su transmisión por Internet, Reata también informó que los eventos adversos cardíacos y vasculares fueron bajos en general y "redujeron aún más en el grupo omav". "Probablemente tendríamos que hacer una imagen de resonancia magnética del corazón en un ensayo separado para comprender realmente cómo puede beneficiarse", dijo Meyers en la entrevista. Por ahora, Reata se está preparando para una reunión esperada con funcionarios de la FDA como un primer paso para preparar una solicitud de aprobación, y para continuar trabajando estrechamente con FARA, a la que llamó un "excelente socio". Y está buscando ver qué otras enfermedades, también relacionadas con problemas con la energía celular (mitocondrias), que el omav podría tratar, como el Parkinson , el Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Huntington y la epilepsia. "Planeamos desarrollar Omav clínicamente para una o más de estas enfermedades", dijo Huff. Ana Peña, PhD Fuente: https://friedreichsataxianews.com/2019/10/21/moxie-trial-steps-designed-to-ensure-reliability-results-reata-executives-interview/??utm_medium=desktop-push-notification&utm_source=Notifications&utm_campaign=OneSignal

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